抗体在小鼠中安全有效地治疗小儿脑肿瘤

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  抗体在小鼠中安全有效地治疗小儿脑肿瘤

  2017年3月15日

  根据斯坦福大学医学院研究人员的一项新研究,在小鼠中安全有效地治疗了五种类型的小儿脑癌,这种抗体会导致免疫细胞吞噬和食用肿瘤而不会伤害健康的脑细胞。

  所研究的免疫疗法由针对细胞的抗体“不要吃我”组成。信号称为CD47。在斯坦福大学开发的抗CD47抗体已经在中枢神经系统以外肿瘤的成人的早期临床试验中进行了测试。但是直到现在他们从未尝试过对抗小儿脑肿瘤。

  这项新研究针对人类癌症细胞的抗CD47抗体进行了研究,这些细胞已在培养皿中生长并植入小鼠体内。该试验针对五种侵袭性小儿脑肿瘤:第3组成神经管细胞瘤,非典型畸胎瘤性横纹肌瘤,原始神经外胚层肿瘤,小儿胶质母细胞瘤和弥漫性脑桥脑胶质瘤。

  “对于许多这些肿瘤,只是没有治疗,”医学博士,医学博士,神经外科助理教授Samuel Cheshier说。 “诊断与死刑判决同义。”

  该研究将于3月15日在Science Translational Medicine上发表。 Cheshier与弗吉尼亚州和D.K.的医学博士Irving Weissman分享了该论文的高级作者。路德维希癌症研究临床研究教授,病理学和发育生物学教授。主要作者是博士后学者Sharareh Gholamin,医学博士和高级研究科学家Siddhartha Mitra博士。

  非常,非常活跃的肿瘤杀死

  许多儿童脑肿瘤无法手术。有些人还缺乏有效的化疗药物,或者需要对发育中的大脑有毒的放射和化疗,以致它们会造成毁灭性的长期副作用。与现有治疗的毒性相反,Cheshier团队进行的临床前试验表明,抗CD47抗体特异性靶向癌细胞,同时仅保留健康的脑细胞。

  “我们研究结果中最令人兴奋的方面是,无论我们对哪种脑肿瘤进行过测试,这种治疗方法在动物模型中都能很好地发挥作用,” Cheshier说,他也是Lucile Packard儿童医院斯坦福大学的儿科神经外科医生。在已植入正常人脑细胞和人脑癌细胞的小鼠中,“对正常人细胞没有毒性,但体内非常非常活跃的肿瘤杀伤”。他说。

  他补充说,鉴于这项新研究的令人鼓舞的结果以及正在进行的成人抗CD47抗体研究,这些抗体有望在一到两年内进入脑癌患儿的临床试验。

  抗CD47抗体帮助免疫系统检测癌细胞和健康细胞之间的重要差异:癌细胞使“吃掉我”。细胞表面上显示的信号,而健康细胞则不显示。然而,癌细胞隐藏了这些“吃掉我”的细胞。通过产生大量CD47发出信号,“不要吃我”。在健康和恶性细胞表面发现的蛋白质。当CD47被抗体阻断时,称为巨噬细胞的免疫细胞可以检测到癌细胞“吃掉我”。信号。然后巨噬细胞选择性地靶向,吞噬和破坏癌细胞而不伤害健康细胞,因为正常细胞缺乏“吃掉我”细胞。信号。

  研究亮点

  斯坦福大学的研究小组使用不同的肿瘤细胞和健康细胞组合进行了一系列的实验,以及人类大脑癌细胞植入小鼠的各种小鼠模型。他们的实验重点包括以下内容:

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  研究小组证实,所测试的各种癌症都表达了CD47“不要吃我”。信号,以及“吃我”信号信号称为CRT。

  在培养皿中,用抗CD47抗体处理的第3组成神经管细胞瘤细胞被巨噬细胞吞噬和食用,而健康的脑细胞不受损害。

  在具有部分功能的免疫系统的小鼠中,已经移植了五种类型的小儿脑肿瘤中的任何一种,用抗CD47抗体治疗小鼠显着减少了这些肿瘤的存在。

  在小鼠中,抗体在注入腹膜空间后以显着量穿过血脑屏障。这是一个重要的发现,因为一些其他形式的免疫疗法无法跨越这一障碍。在移植组3成神经管细胞瘤的小鼠中,如果在腹膜腔中给予抗CD47抗体在治疗原发性肿瘤方面更有效,但如果直接给予脑脊液则更好地治疗转移。

  将健康人神经祖细胞与抗CD47抗体混合不会对神经祖细胞造成任何损害,无论是生存能力还是增殖能力,都表明抗体不会干扰大脑发育。

   在具有完全功能的免疫系统的小鼠中,已经植入了来自高级别神经胶质瘤细胞系的细胞,抗CD47抗体显着延长了动物的存活期,从未处理组的平均21天到32和38天。接受低剂量和高剂量抗体的人分别为几天。

  在用抗CD47抗体治疗的小鼠中,在治疗后检查其脑,显示巨噬细胞集中在肿瘤部位。进一步的测试表明巨噬细胞进入肿瘤内部。

  研究人员指出,抗CD47抗体并未完全消除所有肿瘤,这表明抗体可能无法完全穿透大肿瘤。

  Cheshier说,为了最大限度地发挥其作用,抗体可能需要与其他形式的癌症治疗相结合,这是研究人员计划进一步研究的一个概念。在未来,患者可能会接受免疫疗法和较低剂量的标准癌症治疗的组合,他补充说,“问题是:我们能否明智地将免疫疗法和其他方法相结合,使癌症治疗更有效,毒性更低?” ;

  Cheshier指出,抗CD47抗体也可能具有优于其他免疫疗法的优势,因为它们可以激活巨噬细胞,完全吞噬和食用癌细胞。 “在许多形式的免疫疗法中,你靶向的细胞死亡并溢出其内容物,这可能导致失调的免疫反应”。他说。抗CD47抗体可能产生较少的这种副作用,但这个想法仍有待测试。

  出处:http://med.stanford.edu/news/all-news/2017/03/antibody-fights-pediatric-brain-tumors-in-preclinical-testing.html