泄漏的血管打开神经细胞进行毒性攻击在LouGehr

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  泄漏的血管打开神经细胞进行毒性攻击在Lou Gehrig病中

  2008年4月7日

  根据4月出版的“自然神经科学”杂志上发表的研究报告,失去保护脊髓免受毒素侵害的血管可能在肌萎缩侧索硬化的发展中发挥作用,更广为人知的是ALS或Lou Gehrig病。

  这些结果标志着科学家们第一次见证了在关键神经细胞开始死亡之前很久就发生了分子变化。这一意想不到的发现为ALS的研究开辟了一条新的前沿,这是一种疾病,其中脊髓中的运动神经元因不明原因死亡,导致肌肉明显减弱。患者失去力量,移动或吞咽的能力,最终甚至失去呼吸的能力。大多数患者在诊断后仅存活几年。

  “我们相信这些变化有助于或可能引发肌萎缩侧索硬化的发作,”罗切斯特大学医学中心的主要作者Berislav Zlokovic博士说。 “很明显,这些变化发生在神经元丧失之前,众所周知,我们所看到的变化类型肯定会伤害或杀死这些对其生化环境极为敏感的细胞。

   ”

  通过研究具有遗传形式的疾病的突变小鼠发现的结果是由罗切斯特大学医学中心的神经科学家与来自加州大学圣地亚哥分校的ALS专家团队合作完成的。 Zlokovic是学习身体血管系统如何在阿尔茨海默病和ALS等神经退行性疾病中发挥作用的先驱,领导该团队,第一作者是博士后研究员Zhihui Zhong,Ph.D。

  虽然新的研究结果不太可能立即帮助ALS患者,但结果却开辟了一种新的,意想不到的方式来思考这种疾病.Zlokovic的团队目前正在实验室测试一种可能有助于密封泄漏血管并保护的化合物ALS靶向的神经元。

  研究小组研究了超氧化物歧化酶1(SOD-1)基因突变的小鼠,该基因在健康人和小鼠中发挥重要作用,保护细胞免受破坏的自由基分子的伤害。科学家估计,SOD-1突变在人群中少数ALS病例中发挥作用,大约占遗传病例10%左右的四分之一。但这些病例为研究疾病的最初步骤提供了独特的窗口。

  在自然神经科学论文中,来自罗切斯特神经退行性和血管性脑紊乱中心和加州大学圣地亚哥分校的研究小组表明,血液和脊髓之间的天然屏障在早期发生在用于获得肌萎缩侧索硬化的小鼠中分解,早于神经细胞出现病态或死亡。

  在这项工作中,该团队表明,在涉及SOD-1突变的所有三种基因遗传性ALS病例中,血液和脊髓之间的屏障减弱,允许有毒物质涌入脊髓并直接影响神经元。

  这个障碍对我们的中枢神经系统的健康至关重要,中枢神经系统被视为身体的内部圣所。就像需要选择燃料的高性能赛车一样,只有当大脑和脊髓中的化学环境精确地保持在严格,狭窄的条件下时,我们的神经元才能正常工作。

  为了维持这种选择的环境,身体对进入或离开中枢神经系统的物质有严格的障碍或门户。血管穿过我们的大脑和脊髓并供应​​氧气和其他营养物质,这些血管的内层构成了生化屏障,以保护中枢神经系统免受毒素,炎症细胞,红细胞,血液制品和各种其他潜在的毒性侮辱。

  血液和脊髓之间的屏障不是一种独立的结构,可以使所有物质远离脊髓。相反,“屏障”这个词描述了一个精细的分子格子,它排列在整个血管的内部。晶格控制哪些分子可以从血液穿过脊髓中的神经元而不能进入脊髓神经元。它有点像网状物,有很小的开口排列在血管内部。

  相关故事科学家发现骨骼中的新血管为视力基金研究调查圆锥角膜的原因研究可能会导致对神经病理性疼痛背后机制的更深入理解氧气和许多营养素可以通过测量量通过屏障。并且屏障容易接受来自脊髓的废物,将它们从中枢神经系统运走并最终离开身体。但是“净结算”应该是绷紧的,应该禁止血液中没有生物的物质靠近神经元。

  该团队发现SOD-1突变破坏了屏障中的关键构建块。基本上,突变使晶格松动,在屏障中形成更大的孔,允许分子入侵者从血液传递到脊髓。

  具有突变的小鼠具有较低水平的三种类型的“紧密连接蛋白”,其是屏障的关键组分:ZO-1,occludin和claudin-5。在仅仅两个月大的小鼠中,血管内层中那些重要的紧密连接蛋白的数量减少了大约一半,减少了40%到60%,使得晶格异常松散。

  弱化的障碍带来了几个问题。神经元直接暴露于血红蛋白的生化副产物,其形成损伤神经元的活性氧分子。在屏障减弱的地方,脊柱上点缀着微小的出血。对神经健康至关重要的最小血管缩小:具有突变的小鼠在脊髓中的总毛细血管长度比健康小鼠低10%至15%,并且它们在脊髓中的血流量减少了30%至45%。

  科学家们必须调查相同的过程是否以不遗传的ALS形式发生。 Zlokovic指出,从目前已知的情况来看,疾病正是以遗传的形式和形式进行的,而这些形式和形式并不是遗传的。

  “血管系统对健康至关重要 - 它是如何将氧气和其他营养物质输送到细胞,以及如何去除毒素,”Zlokovic说,他是神经外科和神经病学教授,也是神经退行性和血管性脑病的中心主任。 “对血管系统的任何损害都是对生物体的严重威胁。现在很明显,血管系统肯定参与了肌萎缩侧索硬化症的发展。”

  Zlokovic于2004年首次开始对这种疾病进行研究,当时一位来自医学院的前同学被诊断患有肌萎缩侧索硬化并且正在寻找新的治疗方法。两年后,当他的朋友去世时,Zlokovic正在研究调查血管系统的可能作用。

  在过去的15年中,Zlokovic率先认为血管系统在许多神经退行性疾病中起着重要作用。他发现,血液和中枢神经系统之间的障碍可能是阿尔茨海默氏症等疾病的根源。在1月份,Zlokovic回顾了阻碍阿尔茨海默氏症,肌萎缩侧索硬化等疾病进入的证据。和神经元的24页综述中的多发性硬化症。

  研究团队包括Zlokovic,Zhong和Don Cleveland博士,他是广​​受认可的ALS专家,是加州大学圣地亚哥分校的研究员。此前,克利夫兰已经证明脊髓神经元以外的细胞,如星形胶质细胞和小胶质细胞,对疾病的进程有影响。

  该论文的其他作者包括Rashid Deane,博士,副教授;医学院学生Zarina Ali;技术助理Margaret Parisi; Kerry O“Banion,MD,Ph.D。,神经生物学和解剖学副教授;研究生Yuriy Shapovalov;前学生Konstantin Stojanovic;博士后研究员Abhay Sagare博士;以及加州大学圣地亚哥分校的博士后研究员SéverineBoillée美国国立卫生研究院和肌肉萎缩症协会资助了这项工作。

  出处:http://www.urmc.rochester.edu