科学家发现个别神经元的基因组之间存在惊人的

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  科学家发现个别神经元的基因组之间存在惊人的变异程度

  2013年11月4日

  曾经有人认为,人体内的每个细胞都拥有相同的DNA代码,基因组的特定方式可以赋予细胞功能并定义个体。然而,对于我们身体中的许多细胞类型而言,这是过于简单化的。过去十年发表的神经元基因组研究已经发现了额外或缺失的染色体,或者可以在整个基因组中复制和粘贴自身的DNA片段。

  确定来自同一个人的神经元具有独特DNA的唯一方法是通过分析单个细胞的基因组而不是大量细胞群,后者产生平均值。现在,使用单细胞测序,Salk研究所的研究人员及其合作者已经证明,单个神经元的基因组结构彼此之间的差异甚至超过了预期。该研究结果发表在11月1日的“科学”杂

  “与我们曾经想到的相反,大脑中神经元的遗传组成并不相同,而是由DNA拼凑而成,”相应的作者Fred Gage,Salk的Vi和John Adler年龄相关神经退行性疾病研究主席说。

  在由研究人员Mike McConnell领导的研究中,研究人员在Salk的Crick-Jacobs理论和计算生物学中心担任前初级研究员,研究人员在死后追踪了三个人的大约100个神经元。科学家对整个基因组进行了高层次的观察 - 寻找DNA的大量删除和重复,称为拷贝数变异或CNV - 并发现多达41%的神经元至少有一个独特的,大量CNV自发产生,意味着它不是从父母传下来的。研究小组发现,CNV遍布整个基因组。

  单个细胞中微量的DNA必须经过化学扩增多次才能进行测序。这个过程在技术上具有挑战性,因此团队花了一年的时间来排除过程中潜在的错误来源。

  “我们的一项研究正在进行对照实验,以证明这不是一件神器,”盖奇说。 “我们不得不这样做,因为这是一个惊喜----发现你脑中的个体神经元具有不同的DNA含量。”

  该小组发现,来自三个健康人的皮肤细胞的个体神经元中CNV的变异程度相似。科学家经常使用这种诱导多能干细胞(iPSCs)来研究培养皿中的活神经元。因为iPSC来自单个皮肤细胞,人们可能期望它们的基因组是相同的。

  “令人惊讶的是,他们不是,”盖奇说。 “在源自一条iPSC系的神经元的基因组中存在相当多的独特缺失和扩增。”

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  有趣的是,皮肤细胞本身在遗传上是不同的,尽管不像神经元那么多。这一发现以及神经元具有独特的CNV这一事实表明,遗传变化发生在发育的后期,不是从父母遗传或传给后代。

  McConnell说,神经元的基因组比皮肤细胞更多样化是有意义的,他现在是夏洛茨维尔弗吉尼亚大学医学院的生物化学和分子遗传学助理教授。 “关于神经元的事情是,与皮肤细胞不同,它们不会翻转,并且它们彼此相互作用,”他说。 “它们形成了这些大的复杂电路,其中一个具有使其不同的CNV的细胞可能在脑中具有网络范围的影响。”

  自发性CNV也与精神分裂症和自闭症等脑部疾病的风险有关,但这些研究通常会聚集许多血细胞。结果,在那些研究中发现的CNV影响许多(如果不是全部)细胞,这表明它们在发育早期出现。

  CNV在健康大脑中的目的尚不清楚,但研究人员有一些想法。这些修改可能有助于人们适应一生中遇到的新环境,或者它们可能帮助我们在大规模病毒感染中存活下来。科学家们正在研究改变iPSC衍生神经元中基因组变异性的方法,并在培养皿中以特定方式对其进行攻击。

  具有不同基因组的细胞可能产生独特的RNA然后产生蛋白质。

  然而,目前,只有一种测序技术可以应用于单个细胞。

  “如果并且当不止一种方法可以应用于细胞时,我们将能够以可预测的方式看到具有不同基因组的细胞是否具有不同的转录组(细胞中所有RNA的集合),”麦康奈尔说。

  另外,有必要对更多的细胞进行测序,特别是更多的细胞类型,弗吉尼亚大学生物化学和分子遗传学副教授Ira Hall说。

   “还有很多工作要做才能真正理解我们认为我们发现的东西是神经元特异性或与年龄或基因型等不同参数相关联的水平”。他说。

  资料来源:索尔克研究所